Hipogonadismul primar la femei este definit ca insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 \u00eenso\u021bit\u0103 de concentra\u021bii serice ridicate de hormon foliculostimulator (FSH). Insuficien\u021ba ovarian\u0103 prematur\u0103 (POF), denumit\u0103 \u00een prezent insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 primar\u0103 (POI), este definit\u0103 ca hipogonadism primar la o femeie cu v\u00e2rsta sub 40 de ani.<\/p>\n
POI se caracterizeaz\u0103 prin pierderea de ovocite, lipsa foliculogenezei \u0219i a produc\u021biei de estrogen ovarian \u0219i infertilitate. Reluarea tranzitorie sau par\u021bial\u0103 a activit\u0103\u021bii ovariene a fost documentat\u0103 la peste 50 la sut\u0103 dintre femeile cu POI pe baza m\u0103sur\u0103torilor hormonale, a ecografiei pelvine sau a concep\u021biei.<\/p>\n
Exist\u0103 mai multe cauze cunoscute ale insuficien\u021bei ovariene, inclusiv defecte cromozomiale, cum ar fi sindromul Turner \u0219i purt\u0103torii de premuta\u021bii ale sindromului X fragil, expunerea la radia\u021bii \u0219i la anumite medicamente \u0219i boli autoimune. Lista muta\u021biilor care pot cauza insuficien\u021ba ovarian\u0103 a crescut rapid, pe m\u0103sur\u0103 ce descoperirile din cadrul proiectului genomului uman \u0219i secven\u021bierea NGS ne sporesc \u00een\u021belegerea factorilor implica\u021bi \u00een dezvoltarea ovarelor. Din nefericire, etiologia r\u0103m\u00e2ne necunoscut\u0103 \u00een aproximativ 75 p\u00e2n\u0103 la 90 la sut\u0103 din cazuri.<\/p>\n
PATOGENEZ\u0102<\/p>\n
Dezvoltarea normal\u0103 a ovarelor depinde de o cascad\u0103 de evenimente atent cronometrate; ca urmare, exist\u0103 multiple etiologii poten\u021biale pentru disfunc\u021bia ovarian\u0103. Din punct de vedere fiziopatologic, aceste defecte pot fi \u00eemp\u0103r\u021bite \u00een dou\u0103 categorii majore:<\/p>\n
Alte cauze teoretice ale insuficien\u021bei ovariene, inclusiv absenta migrarii a celulelor germinale sau dezvoltarea ovarian\u0103 defectuoas\u0103, nu au fost \u00eenc\u0103 descrise, de\u0219i unele gene par s\u0103 joace un rol \u00een dezvoltarea normal\u0103 a ovarelor.<\/p>\n
Cauzele genetice, autoimune, de mediu sau toxice ale insuficien\u021bei ovariene primare (POI), denumit\u0103 anterior insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 prematur\u0103 (POF), au adesea ca rezultat o epuizare accelerat\u0103 a foliculilor. Deple\u021bia folicular\u0103 complet\u0103 indic\u0103 faptul c\u0103 nu mai exist\u0103 foliculi primordiali \u00een ovar. Pentru majoritatea femeilor, acest proces este, de obicei, complet p\u00e2n\u0103 la aproximativ 51 de ani (v\u00e2rsta medie a menopauzei). Cu toate acestea, rata de epuizare a foliculilor poate fi accelerat\u0103 de o serie de tulbur\u0103ri genetice \u0219i toxice la nivel ovarian, ceea ce duce la menopauz\u0103 precoce.<\/p>\n
Cauze genetice<\/p>\n
Exist\u0103 din ce \u00een ce mai multe dovezi c\u0103 cauza genetic\u0103 a POI este eterogen\u0103. Secven\u021bierea \u00eentregului exom sau a \u00eentregului genom poate identifica cauza POI la aproximativ 30 p\u00e2n\u0103 la 35 la sut\u0103 dintre pacien\u021bi. Cauze genetice suplimentare continu\u0103 s\u0103 fie identificate, dar nu au fost dezvoltate inca terapii. Panourile de gene disponibile \u00een comer\u021b nu includ toate genele susceptibile de a fi importante \u0219i, p\u00e2n\u0103 \u00een prezent, nu au devenit disponibile terapii bazate pe testele genetice. Prin urmare, nu recomand\u0103m \u00eenc\u0103 testarea genetic\u0103 de rutin\u0103.<\/p>\n
Tulbur\u0103ri ale cromozomului X<\/strong><\/p>\n Sindromul Turner – Lipsa celui de-al doilea cromozom X (sindromul Turner) este cea mai frecvent\u0103 anomalie cromozomial\u0103 la om, ap\u0103r\u00e2nd \u00een p\u00e2n\u0103 la 1,5% din concep\u021bii, 10% din avorturile spontane \u0219i 1 din 2500 de na\u0219teri. Este, de asemenea, una dintre cele mai frecvente cauze de PDI.<\/p>\n \u00cen mod caracteristic, ovarele din sindromul Turner sunt formate din cantit\u0103\u021bi mici de \u021besut conjunctiv \u0219i nu au foliculi sau au doar c\u00e2\u021biva foliculi atretici („gonade striate”). Cazurile raportate ini\u021bial prezentau forme extreme ale acestui fenotip, cu dezvoltare pubertar\u0103 absent\u0103, amenoree primar\u0103 \u0219i multiple defecte morfologice; cu toate acestea, gradul de disfunc\u021bie ovarian\u0103 \u0219i amploarea defectelor sunt variabile. \u00cen timp ce majoritatea femeilor afectate nu au dezvoltare pubertar\u0103 \u0219i amenoree primar\u0103, unele se dezvolt\u0103 normal \u0219i apoi au amenoree secundar\u0103, iar altele nu au defecte morfologice \u0219i au o statur\u0103 normal\u0103.<\/p>\n Studiile histologice timpurii ale ovarelor a opt fetu\u0219i XO stau la baza \u00een\u021belegerii insuficien\u021bei gonadelor \u00een sindromul Turner. Aceste ovare con\u021bineau un num\u0103r aparent normal de celule germinale primordiale p\u00e2n\u0103 la cel pu\u021bin 12 s\u0103pt\u0103m\u00e2ni de gesta\u021bie, dar la v\u00e2rstele gesta\u021bionale ulterioare, num\u0103rul de celule germinale era sc\u0103zut \u0219i \u021besutul conjunctiv era crescut, \u00een compara\u021bie cu fetu\u0219ii normali de v\u00e2rst\u0103 corespunz\u0103toare. Aceste rezultate indic\u0103 faptul c\u0103 insuficien\u021ba ovarian\u0103 este mai probabil cauzat\u0103 de atrezia accelerat\u0103 dec\u00e2t de formarea anormal\u0103 a celulelor germinale. Diagnosticul de sindrom Turner este stabilit prin analiza cariotipic\u0103.<\/p>\n Alte dele\u021bii\/transloca\u021bii ale cromozomului X <\/strong><\/p>\n \u00cen plus fa\u021b\u0103 de monosomia X \u0219i dele\u021biile din bra\u021bul scurt al cromozomului X care cauzeaz\u0103 sindromul Turner, dele\u021biile, inversiunile \u0219i duplica\u021biile cromozomului X \u0219i transloca\u021biile echilibrate ale cromozomului X c\u0103tre un autozom sunt cele mai frecvente cauze ale POI. Micile dele\u021bii \u0219i puncte de ruptur\u0103 \u00een cromozomii X transloca\u021bi conduc la identificarea unei regiuni a cromozomului X critice pentru dezvoltarea \u0219i func\u021bia ovarian\u0103: Xq13 p\u00e2n\u0103 la Xq26, cu excep\u021bia Xq22. Din p\u0103cate, cartografierea loca\u021biei precise a acestor puncte de ruptur\u0103 nu a elucidat genele implicate \u00een func\u021bia ovarian\u0103, deoarece o gen\u0103 nu a fost \u00eentrerupt\u0103 sau gena \u00eentrerupt\u0103 nu a avut nicio leg\u0103tur\u0103 cu func\u021bia ovarian\u0103. Excep\u021bie face diafanul (DIAPH2), care a fost identificat la un punct de ruptur\u0103 \u00eentr-o transloca\u021bie de la cromozomul X la autozom la o femeie cu amenoree secundar\u0103. Muta\u021biile \u00een omologul diafanului din Drosophila melanogaster DIAPH2 perturb\u0103 oogeneza \u0219i spermatogeneza, sus\u021bin\u00e2nd un rol pentru DIAPH2 \u00een func\u021bia ovarian\u0103.<\/p>\n Purt\u0103toare de premuta\u021bii pentru sindromul X fragil<\/strong><\/p>\n Exist\u0103 o rela\u021bie puternic\u0103 \u00eentre v\u00e2rsta la menopauz\u0103, inclusiv POI, \u0219i premuta\u021biile pentru sindromul X fragil (gena ribonucleoproteinei mesagerului X fragil 1 [FMR1]). Sindromul X fragil este o form\u0103 de dizabilitate intelectual\u0103 legat\u0103 de X care este una dintre cele mai frecvente cauze de \u00eent\u00e2rziere a dezvolt\u0103rii la nivel mondial.<\/p>\n Genetica acestui sindrom este complex\u0103. Subiec\u021bii afecta\u021bi au mai mult de 200 de repet\u0103ri CGG \u00een regiunea netranslatat\u0103 5′ a genei FMR1; ca urmare, o muta\u021bie complet\u0103 se refer\u0103 la o alel\u0103 cu mai mult de 200 de repet\u0103ri. Alelele cu mai pu\u021bin de 40 CGG sunt normale, lungimile de repeti\u021bie \u00eentre 40 \u0219i 55 sunt intermediare sau „zona gri”, iar lungimile de repeti\u021bie \u00eentre 55 \u0219i 200 sunt relativ instabile \u0219i se numesc „premuta\u021bii”. Premut\u0103rile se pot extinde p\u00e2n\u0103 la o muta\u021bie complet\u0103 atunci c\u00e2nd sunt transmise de c\u0103tre femele cu o rat\u0103 care depinde de num\u0103rul de repet\u0103ri. La masculi, premuta\u021bia poate r\u0103m\u00e2ne aceea\u0219i, se poate extinde la mai pu\u021bin de o muta\u021bie complet\u0103 sau chiar poate regresa atunci c\u00e2nd este transmis\u0103. De men\u021bionat c\u0103 termenul de premuta\u021bie este definit pe baza capacit\u0103\u021bii repet\u0103rii de a se extinde la o muta\u021bie complet\u0103 \u00eentr-o singur\u0103 genera\u021bie. Unele studii sugereaz\u0103 c\u0103 „zona gri” sau alelele de repeti\u021bie intermediare, care se pot extinde p\u00e2n\u0103 la o muta\u021bie complet\u0103 pe parcursul a dou\u0103 sau mai multe genera\u021bii, pot fi, de asemenea, asociate cu POI.<\/p>\n Purt\u0103torii premut\u0103rii genei FMR1 care au lungimi de repeti\u021bie de la 55 la 200 au fost considera\u021bi ini\u021bial ca fiind neafecta\u021bi, deoarece nu au problemele grave de neurodezvoltare asociate cu muta\u021bia complet\u0103. Cu toate acestea, pe l\u00e2ng\u0103 POI, purt\u0103torii de premuta\u021bie, \u00een special b\u0103rba\u021bii, pot prezenta sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil (FXTAS) sau deficite cognitive \u0219i comportamentale u\u0219oare din spectrul celor observate \u00een sindromul X fragil.<\/p>\n Procentul purt\u0103toarelor de premuta\u021bie care au menopauz\u0103 \u00eenainte de v\u00e2rsta de 40 de ani variaz\u0103 \u00eentre 12 \u0219i 28%. Num\u0103rul de repet\u0103ri CGG din intervalul de premuta\u021bie pare s\u0103 influen\u021beze momentul menopauzei. \u00cen plus fa\u021b\u0103 de efectul mare al unei premuta\u021bii asupra func\u021biei ovariene, variantele comune asociate cu v\u00e2rsta natural\u0103 la menopauz\u0103, precum \u0219i variantele modificatoare rare par s\u0103 joace un rol \u00een riscul de POI la aceste paciente.<\/p>\n Mecanismul prin care o premuta\u021bie determin\u0103 insuficien\u021ba ovarian\u0103 nu este cunoscut. Subiec\u021bii cu premuta\u021bii par s\u0103 aib\u0103 o expresie crescut\u0103 a ARNm FMR1 \u0219i o protein\u0103 FMR1 diminuat\u0103, dar nu absent\u0103. \u00cen compara\u021bie, muta\u021biile complete la subiec\u021bii cu dizabilitate intelectual\u0103 sunt asociate cu metilarea genei FMR1 \u0219i lipsa transcrip\u021biei \u0219i a produc\u021biei de proteine.<\/p>\n Nu exist\u0103 nicio asociere \u00eentre POI \u0219i muta\u021biile FMR1 complete. Prin urmare, deoarece purt\u0103torii de premuta\u021bii au o cantitate normal\u0103 de proteine, se postuleaz\u0103 c\u0103 nivelurile crescute de ARNm provoac\u0103 un efect toxic.<\/p>\n De\u0219i menopauza precoce apare la mai pu\u021bin de o treime dintre pacientele cu premuta\u021bii, restul prezint\u0103 modific\u0103ri hormonale de \u00eemb\u0103tr\u00e2nire ovarian\u0103 timpurie, \u00een timp ce prezint\u0103 \u00eenc\u0103 cicluri menstruale regulate. Femeile purt\u0103toare de premuta\u021bie \u0219i care au copii sau rude afectate de sindromul X fragil au o menopauz\u0103 mai timpurie \u00een compara\u021bie cu femeile din lotul control, iar v\u00e2rsta menopauzei depinde de lungimea repeti\u021biei premuta\u021biei. Acest lucru a fost ilustrat, de asemenea, \u00eentr-un studiu efectuat pe 11 femei afectate cu v\u00e2rste cuprinse \u00eentre 24 \u0219i 41 de ani \u0219i pe 22 de femei de control de v\u00e2rst\u0103 corespunz\u0103toare, care au fost supuse zilnic unor probe de s\u00e2nge pentru determinarea nivelului de gonadotropin\u0103, steroizi sexuali \u0219i inhibin\u0103, cu urm\u0103toarele rezultate:<\/p>\n O problem\u0103 separat\u0103 este frecven\u021ba premut\u0103rilor X fragile la femeile cu POI sporadic\u0103 sau familial\u0103, care a fost abordat\u0103 \u00een mai multe studii. Prevalen\u021ba premut\u0103rilor FMR1 variaz\u0103 de la 2 la 5 la sut\u0103 la femeile cu POI sporadic\u0103 \u0219i de la 12 la 14 la sut\u0103 la femeile cu POI cu cel pu\u021bin un membru al familiei care a avut, de asemenea, menopauz\u0103 \u00eenainte de v\u00e2rsta de 40 de ani. Frecven\u021ba premut\u0103rilor X-fragil la femeile normale este estimat\u0103 la aproximativ 1 la 259.<\/p>\n Astfel, Colegiul American al Obstetricienilor \u0219i Ginecologilor (ACOG) recomand\u0103 \u00een prezent ca femeile cu POI sau cu un nivel ridicat de FSH \u00eenainte de v\u00e2rsta de 40 de ani, f\u0103r\u0103 o cauz\u0103 cunoscut\u0103, s\u0103 fie supuse unui screening pentru depistarea premut\u0103rilor FMR1.<\/p>\n De\u0219i femeile cu POI au o infertilitate relativ\u0103, multe dintre ele \u00eenc\u0103 \u00eencearc\u0103 \u00een mod activ s\u0103 conceap\u0103 atunci c\u00e2nd se pune diagnosticul de POI. Descoperirea faptului c\u0103 poate fi purt\u0103toare a unei alele de \u00eent\u00e2rziere a dezvolt\u0103rii (deoarece premuta\u021biile sunt instabile) poate ajuta aceste femei s\u0103 \u00ee\u0219i rezolve decizia de a r\u0103m\u00e2ne \u00eens\u0103rcinate cu propriile ovocite. \u00cen plus, identificarea statutului de purt\u0103tor este posibil s\u0103 determine depistarea surorilor \u0219i veri\u0219oarelor care sunt \u00eenc\u0103 fertile, iar descoperirea statutului de purt\u0103tor al virusului X fragil poate exclude o sor\u0103 ca poten\u021bial\u0103 donatoare de ovocite.<\/p>\n Defecte cromozomiale somatice<\/strong><\/p>\n Galactozemia<\/em> – Galactozemia este o boala cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin perturbarea metabolismului galactozei cu aparitia unor complicatii ce pot pune viata nou-nascutului in pericol. Deficienta GALT duce la acumulare de galactozo-1-fosfat si galactoza in tesuturi, in special ficat, creier sau rinichi. Se crede ca\u00a0afectarea<\/a>\u00a0hepatica (ciroza) si retardul mental induse de galactozemia depind de \u00a0cantitatea de galactozo-1-fosfat depusa in aceste tesuturi. Galactoza este convertita la galactitol in celule si produce efecte osmotice, cum ar fi edematierea fibrelor cristalinului ce poate conduce la\u00a0cataracta<\/em>\u00a0si a neuronilor, care poate determina\u00a0pseudotumor cerebri<\/em>. Cataracta se dezvolta secundar acumularii de galactitol la nivelul cristalinului. POI este frecvent\u0103 la femeile cu galactozemie. Deoarece hipogonadismul nu poate fi eliminat prin control metabolic precoce, se crede c\u0103 este cauzat de efectele toxice ale metaboli\u021bilor galactozei, mai degrab\u0103 dec\u00e2t de anomalii \u00een compozi\u021bia carbohidra\u021bilor din gonadotropine care reduc bioactivitatea acestora. Chiar \u0219i defectele subtile \u00een metabolismul galactozei pot avea un impact asupra func\u021biei ovariene. \u00centr-un studiu efectuat pe 104 femei normale aflate la postmenopauz\u0103, 15 dintre acestea au prezentat o activitate sc\u0103zut\u0103 a galactozei-1-fosfat uridil transferazei \u0219i o alel\u0103 anormal\u0103 a transferazei prin electroforez\u0103 \u00een gel; aceste femei au avut o v\u00e2rst\u0103 medie mai mic\u0103 la menopauz\u0103 (45 fa\u021b\u0103 de 49 de ani).<\/p>\n \u00cen schimb, \u00eentr-un al doilea raport privind 58 de femei aflate \u00een pre \u0219i postmenopauz\u0103 care erau heterozigote pentru muta\u021bia clasic\u0103 a galactosemiei, nu au existat diferen\u021be \u00een ceea ce prive\u0219te markerii serici ai \u00eemb\u0103tr\u00e2nirii ovariene (FSH, inhibina B, hormonul anti-m\u00fcllerian) sau num\u0103rul de foliculi antrali la ecografie la cele 42 de purt\u0103toare aflate \u00een premenopauz\u0103 \u00een compara\u021bie cu o cohort\u0103 de femei fertile dovedite. \u00cen plus, v\u00e2rsta medie la menopauz\u0103 la purt\u0103toarele aflate \u00een postmenopauz\u0103 a fost de 49,7 ani, care nu difer\u0103 de cea observat\u0103 \u00een popula\u021bia general\u0103.<\/p>\n Genele asociate cu disgenesia gonadic\u0103 46,XX –<\/em> Au fost descoperite o serie de gene noi cu ajutorul secven\u021bierii \u00eentregului exom la familiile consangvinizate. Aceste muta\u021bii, care par a fi rare, cauzeaz\u0103 amenoree primar\u0103 asociat\u0103 cu POI (disgenesie gonadic\u0103 XX). Majoritatea muta\u021biilor identificate \u00een aceste familii consangvine \u00een absen\u021ba altor tr\u0103s\u0103turi sindromice au fost g\u0103site \u00een gene importante pentru meioz\u0103, recombinare omoloag\u0103 \u0219i deteriorarea \u0219i repararea ADN-ului. \u00cen mod interesant, unele dintre genele implicate se suprapun cu regiuni ale genomului cu variante comune care sunt asociate cu v\u00e2rsta menopauzei \u00een popula\u021bia general\u0103. Acestea includ:<\/p>\n Alte gene<\/em><\/p>\n Alte defecte sindromice rare<\/strong> – Mai multe tulbur\u0103ri neurologice, oncologice \u0219i alte tulbur\u0103ri sindromice se prezint\u0103 cu POI, ceea ce indic\u0103 efectele pleiotropice ale genelor implicate. Acestea includ:<\/p>\n <\/p>\n Insuficien\u021ba ovarian\u0103 autoimun\u0103 <\/strong><\/p>\n Autoimunitatea a fost postulat\u0103 pentru prima dat\u0103 ca fiind o cauz\u0103 a POI atunci c\u00e2nd s-a observat c\u0103 unele femei cu insuficien\u021b\u0103 suprarenal\u0103 prezentau \u0219i insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103. Printre aceste femei se num\u0103r\u0103 multe dintre cele cu sindroame de tip I \u0219i II de insuficien\u021b\u0103 autoimun\u0103 poliglandular\u0103, care sunt asociate cu autoanticorpi la mai multe organe endocrine \u0219i la alte organe. De asemenea, a fost raportat\u0103 o posibil\u0103 asociere \u00eentre miastenia gravis \u0219i POI.<\/p>\n Exist\u0103 dovezi histologice puternice c\u0103 POI, atunci c\u00e2nd apare \u00een asociere cu autoimunitatea suprarenal\u0103, este o entitate specific\u0103 mediat\u0103 de o infiltra\u021bie limfocitar\u0103 intens\u0103 a celulelor tecale. \u00cen aceast\u0103 afec\u021biune, foliculii primordiali sunt cru\u021ba\u021bi, de\u0219i exist\u0103 probabil o r\u0103sp\u00e2ndire a infiltratului inflamator cu timpul. Teoretic, func\u021bia ovarian\u0103 ar putea fi restabilit\u0103 dac\u0103 ar putea fi elaborat \u0219i utilizat un regim imunosupresor sigur \u0219i eficient la \u00eenceputul evolu\u021biei.<\/p>\n \u00centr-o analiza, 4% dintre femeile cu 46,XX si POI prezentau ooforit\u0103 autoimun\u0103 limfocitar\u0103 \u0219i anticorpi antiadrenali pozitivi. Nu se cunoa\u0219te frecven\u021ba ooforitei autoimune \u00een r\u00e2ndul femeilor cu insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 f\u0103r\u0103 insuficien\u021b\u0103 suprarenal\u0103 coexistent\u0103.<\/p>\n Toxice ovariene <\/strong><\/p>\n Toxicele ovariene asociate cu POI includ chimioterapia \u0219i radioterapia. Infec\u021biile virale au fost suspectate, dar nu au fost stabilite relatii cauzale clare.<\/p>\n Chimioterapie\/radioterapie<\/em> – Medicamentele chimioterapeutice \u0219i radioterapia sunt cele mai frecvente cauze de insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 indus\u0103 de toxine.<\/p>\n Virusuri<\/em> – Viru\u0219i precum oreionul au fost asocia\u021bi cu orhita \u0219i insuficien\u021ba testicular\u0103 la b\u0103rba\u021bi \u0219i, prin urmare, s-a presupus c\u0103 pot cauza ooforit\u0103 \u0219i insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 la femei. Cu toate acestea, ooforita acut\u0103 este mult mai dificil de diagnosticat la femei dec\u00e2t este orhita la b\u0103rba\u021bi, iar majoritatea dovezilor c\u0103 infec\u021biile virale pot provoca hipogonadism primar la femei sunt circumstan\u021biale. De\u0219i ooforita viral\u0103 a fost indus\u0103 experimental la vaci, pu\u021bine cazuri de infec\u021bie viral\u0103 a ovarelor au fost documentate histologic la femei. Un raport a descris o femeie cu o infec\u021bie generalizat\u0103 cu citomegalovirus (CMV) care a avut dovezi histologice de ooforit\u0103 CMV la autopsie; cu toate acestea, ea nu a avut nicio dovad\u0103 clinic\u0103 de hipogonadism. \u00cen timp ce unele femei cu hipogonadism primar \u00ee\u0219i pot aminti o boal\u0103 viral\u0103 anterioar\u0103, nu a fost stabilit\u0103 o rela\u021bie cauz\u0103-efect.<\/p>\n Altele<\/em> – Alte toxine pot avea efecte mai subtile asupra func\u021biei ovariene. De exemplu, fum\u0103toarele de \u021big\u0103ri ajung la menopauz\u0103 cu aproximativ doi ani mai devreme dec\u00e2t nefum\u0103toarele. Factorii endogeni care se coreleaz\u0103 cu v\u00e2rsta la menopauz\u0103 includ greutatea \u0219i statutul socioeconomic, care o cresc, \u0219i paritatea, care o scade.<\/p>\n Unele tulbur\u0103ri care nu sunt asociate cu deple\u021bia folicular\u0103 se pot prezenta clinic ca hipogonadism primar. Aceste tulbur\u0103ri sunt tulbur\u0103ri genetice ale produc\u021biei de precursori de estradiol sau ale func\u021biei aromatazei, care determin\u0103 sc\u0103derea estradiolului \u0219i absen\u021ba feedback-ului negativ normal al hormonului de stimulare a foliculilor (FSH).<\/p>\n Exist\u0103 dou\u0103 mecanisme majore ale hipogonadismului primar f\u0103r\u0103 epuizarea foliculilor: mediatorii endogeni de activare a receptorilor de gonadotropin\u0103 \u0219i defectele enzimelor steroidogene care \u00eempiedic\u0103 produc\u021bia de estradiol. Secre\u021bia de gonadotropine biologic inactive, o cauz\u0103 a hipogonadismului secundar, se prezint\u0103 \u00eentr-un mod similar cu insuficien\u021ba ovarian\u0103 primar\u0103 (POI), \u00een sensul c\u0103 concentra\u021biile serice de gonadotropine imunoreactive sunt ridicate.<\/p>\n Modulatori intraovariani<\/em><\/p>\n Au fost identificate multe substan\u021be care pot servi ca regulatori paracrini ai capacit\u0103\u021bii de r\u0103spuns ovarian. Produc\u021bia ovarian\u0103 anormal\u0103 a oric\u0103ruia dintre ace\u0219ti modulatori ar putea cauza hipogonadismul primar, fie direct, fie prin diminuarea r\u0103spunsurilor celulare la gonadotropine. Cu toate acestea, numai polimorfismele din subunitatea alfa a inhibinei au fost implicate \u00een insuficien\u021ba ovarian\u0103 .<\/p>\n Defecte ale enzimelor steroidogene<\/em><\/p>\n Unele dintre cauzele mai pu\u021bin frecvente ale hiperplaziei congenitale suprarenale se datoreaz\u0103 unor defecte genetice ale enzimelor implicate \u00een biosinteza androstenedionei \u0219i estradiolului, pe l\u00e2ng\u0103 biosinteza cortizolului. Aceste defecte determin\u0103 concentra\u021bii sc\u0103zute de estrogen \u0219i, prin urmare, concentra\u021bii serice ridicate de FSH. De\u0219i aceste tulbur\u0103ri nu sunt asociate cu deple\u021bia folicular\u0103, pacien\u021bii prezint\u0103 hipogonadism hipergonadotropic.<\/p>\n Defectele enzimatice raportate includ muta\u021bii \u00een:<\/p>\n Muta\u021bii ale receptorilor FSH<\/strong><\/p>\n Defectele specifice ale receptorilor fac ca ovarele unor femei cu POI s\u0103 nu r\u0103spund\u0103 la FSH \u0219i la hormonul luteinizant (LH). Muta\u021biile genei pentru receptorul FSH (sau LH) care au ca rezultat producerea de receptori care fie nu se leag\u0103 de FSH, fie nu pot transduce semnalul ini\u021biat \u00een mod normal prin legarea hormonului de receptor ar trebui s\u0103 cauzeze hipogonadism primar. O muta\u021bie a genei receptorului FSH care are ca rezultat producerea de receptori care se leag\u0103 slab de FSH a fost identificat\u0103 la unele femei tinere cu POI. Muta\u021bia a dus la o singur\u0103 substitu\u021bie de aminoacizi \u00een domeniul extracelular al receptorului FSH care \u00eempiedic\u0103 legarea FSH. Astfel, FSH nu stimuleaz\u0103 aromatizarea precursorilor la estradiol, iar femeile sunt deficitare \u00een estrogeni. R\u0103m\u00e2ne de stabilit dac\u0103 aceast\u0103 muta\u021bie afecteaz\u0103 num\u0103rul \u0219i viabilitatea ovocitelor. Efectul s\u0103u asupra fertilit\u0103\u021bii masculine este variabil.<\/p>\n S-a raportat, de asemenea, o muta\u021bie \u00een gena receptorului LH<\/strong>. Acest defect a fost identificat la b\u0103rba\u021bii care aveau hipogonadism, iar o femeie afectat\u0103 din familie avea amenoree secundar\u0103 cu concentra\u021bii serice ridicate de LH, dar normale de FSH.<\/p>\n Muta\u021bii ale genei subunit\u0103\u021bii Gs alfa<\/strong><\/p>\n \u00cen plus fa\u021b\u0103 de defectele receptorilor de gonadotropine, au fost descrise defecte \u00een proteina de reglare a nucleotidelor de guanin\u0103 a adenilatciclazei (proteina G) care este legat\u0103 de receptori \u0219i prin intermediul c\u0103reia receptorii activa\u021bi stimuleaz\u0103 activitatea adenilatciclazei. A\u0219a cum era de a\u0219teptat din multitudinea de receptori activa\u021bi de acelea\u0219i proteine G, inclusiv receptorii hormonului paratiroidian, FSH, LH \u0219i ai tirotropinei, subiec\u021bii afecta\u021bi pot avea pseudohipoparatiroidism, func\u021bie gonadic\u0103 anormal\u0103 \u0219i hipotiroidism, printre alte probleme.<\/p>\n \u00a0<\/strong><\/p>\n Bibliografie:<\/strong><\/p>\n Hipogonadismul primar la femei este definit ca insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 \u00eenso\u021bit\u0103 de concentra\u021bii serice ridicate de hormon foliculostimulator (FSH). Insuficien\u021ba ovarian\u0103 prematur\u0103 (POF), denumit\u0103 \u00een prezent insuficien\u021b\u0103 ovarian\u0103 primar\u0103 (POI), este definit\u0103 ca hipogonadism primar la o femeie cu v\u00e2rsta sub 40 de ani. POI se caracterizeaz\u0103 prin pierderea de ovocite, lipsa foliculogenezei \u0219i a produc\u021biei […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-218","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-uncategorized","entry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/218","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=218"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/218\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":219,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/218\/revisions\/219"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=218"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=218"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/doctorflaviaharadja.ro\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=218"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n
\n
\n
\n
\n
\n
\n