Hipogonadismul primar la femei este definit ca insuficiență ovariană însoțită de concentrații serice ridicate de hormon foliculostimulator (FSH). Insuficiența ovariană prematură (POF), denumită în prezent insuficiență ovariană primară (POI), este definită ca hipogonadism primar la o femeie cu vârsta sub 40 de ani.

POI se caracterizează prin pierderea de ovocite, lipsa foliculogenezei și a producției de estrogen ovarian și infertilitate. Reluarea tranzitorie sau parțială a activității ovariene a fost documentată la peste 50 la sută dintre femeile cu POI pe baza măsurătorilor hormonale, a ecografiei pelvine sau a concepției.

Există mai multe cauze cunoscute ale insuficienței ovariene, inclusiv defecte cromozomiale, cum ar fi sindromul Turner și purtătorii de premutații ale sindromului X fragil, expunerea la radiații și la anumite medicamente și boli autoimune. Lista mutațiilor care pot cauza insuficiența ovariană a crescut rapid, pe măsură ce descoperirile din cadrul proiectului genomului uman și secvențierea NGS ne sporesc înțelegerea factorilor implicați în dezvoltarea ovarelor. Din nefericire, etiologia rămâne necunoscută în aproximativ 75 până la 90 la sută din cazuri.

PATOGENEZĂ

Dezvoltarea normală a ovarelor depinde de o cascadă de evenimente atent cronometrate; ca urmare, există multiple etiologii potențiale pentru disfuncția ovariană. Din punct de vedere fiziopatologic, aceste defecte pot fi împărțite în două categorii majore:

• Epuizarea accelerată a foliculilor
• Diminuarea producției de steroizi fără pierdere de ovocite

Alte cauze teoretice ale insuficienței ovariene, inclusiv absenta migrarii a celulelor germinale sau dezvoltarea ovariană defectuoasă, nu au fost încă descrise, deși unele gene par să joace un rol în dezvoltarea normală a ovarelor.

1. EPUIZAREA ACCELERATĂ A FOLICULILOR

Cauzele genetice, autoimune, de mediu sau toxice ale insuficienței ovariene primare (POI), denumită anterior insuficiență ovariană prematură (POF), au adesea ca rezultat o epuizare accelerată a foliculilor. Depleția foliculară completă indică faptul că nu mai există foliculi primordiali în ovar. Pentru majoritatea femeilor, acest proces este, de obicei, complet până la aproximativ 51 de ani (vârsta medie a menopauzei). Cu toate acestea, rata de epuizare a foliculilor poate fi accelerată de o serie de tulburări genetice și toxice la nivel ovarian, ceea ce duce la menopauză precoce.

Cauze genetice

Există din ce în ce mai multe dovezi că cauza genetică a POI este eterogenă. Secvențierea întregului exom sau a întregului genom poate identifica cauza POI la aproximativ 30 până la 35 la sută dintre pacienți. Cauze genetice suplimentare continuă să fie identificate, dar nu au fost dezvoltate inca terapii. Panourile de gene disponibile în comerț nu includ toate genele susceptibile de a fi importante și, până în prezent, nu au devenit disponibile terapii bazate pe testele genetice. Prin urmare, nu recomandăm încă testarea genetică de rutină.

Tulburări ale cromozomului X

Sindromul Turner – Lipsa celui de-al doilea cromozom X (sindromul Turner) este cea mai frecventă anomalie cromozomială la om, apărând în până la 1,5% din concepții, 10% din avorturile spontane și 1 din 2500 de nașteri. Este, de asemenea, una dintre cele mai frecvente cauze de PDI.

În mod caracteristic, ovarele din sindromul Turner sunt formate din cantități mici de țesut conjunctiv și nu au foliculi sau au doar câțiva foliculi atretici („gonade striate”). Cazurile raportate inițial prezentau forme extreme ale acestui fenotip, cu dezvoltare pubertară absentă, amenoree primară și multiple defecte morfologice; cu toate acestea, gradul de disfuncție ovariană și amploarea defectelor sunt variabile. În timp ce majoritatea femeilor afectate nu au dezvoltare pubertară și amenoree primară, unele se dezvoltă normal și apoi au amenoree secundară, iar altele nu au defecte morfologice și au o statură normală.

Studiile histologice timpurii ale ovarelor a opt fetuși XO stau la baza înțelegerii insuficienței gonadelor în sindromul Turner. Aceste ovare conțineau un număr aparent normal de celule germinale primordiale până la cel puțin 12 săptămâni de gestație, dar la vârstele gestaționale ulterioare, numărul de celule germinale era scăzut și țesutul conjunctiv era crescut, în comparație cu fetușii normali de vârstă corespunzătoare. Aceste rezultate indică faptul că insuficiența ovariană este mai probabil cauzată de atrezia accelerată decât de formarea anormală a celulelor germinale. Diagnosticul de sindrom Turner este stabilit prin analiza cariotipică.

Alte deleții/translocații ale cromozomului X

În plus față de monosomia X și delețiile din brațul scurt al cromozomului X care cauzează sindromul Turner, delețiile, inversiunile și duplicațiile cromozomului X și translocațiile echilibrate ale cromozomului X către un autozom sunt cele mai frecvente cauze ale POI. Micile deleții și puncte de ruptură în cromozomii X translocați conduc la identificarea unei regiuni a cromozomului X critice pentru dezvoltarea și funcția ovariană: Xq13 până la Xq26, cu excepția Xq22. Din păcate, cartografierea locației precise a acestor puncte de ruptură nu a elucidat genele implicate în funcția ovariană, deoarece o genă nu a fost întreruptă sau gena întreruptă nu a avut nicio legătură cu funcția ovariană. Excepție face diafanul (DIAPH2), care a fost identificat la un punct de ruptură într-o translocație de la cromozomul X la autozom la o femeie cu amenoree secundară. Mutațiile în omologul diafanului din Drosophila melanogaster DIAPH2 perturbă oogeneza și spermatogeneza, susținând un rol pentru DIAPH2 în funcția ovariană.

Purtătoare de premutații pentru sindromul X fragil

Există o relație puternică între vârsta la menopauză, inclusiv POI, și premutațiile pentru sindromul X fragil (gena ribonucleoproteinei mesagerului X fragil 1 [FMR1]). Sindromul X fragil este o formă de dizabilitate intelectuală legată de X care este una dintre cele mai frecvente cauze de întârziere a dezvoltării la nivel mondial.

Genetica acestui sindrom este complexă. Subiecții afectați au mai mult de 200 de repetări CGG în regiunea netranslatată 5′ a genei FMR1; ca urmare, o mutație completă se referă la o alelă cu mai mult de 200 de repetări. Alelele cu mai puțin de 40 CGG sunt normale, lungimile de repetiție între 40 și 55 sunt intermediare sau „zona gri”, iar lungimile de repetiție între 55 și 200 sunt relativ instabile și se numesc „premutații”. Premutările se pot extinde până la o mutație completă atunci când sunt transmise de către femele cu o rată care depinde de numărul de repetări. La masculi, premutația poate rămâne aceeași, se poate extinde la mai puțin de o mutație completă sau chiar poate regresa atunci când este transmisă. De menționat că termenul de premutație este definit pe baza capacității repetării de a se extinde la o mutație completă într-o singură generație. Unele studii sugerează că „zona gri” sau alelele de repetiție intermediare, care se pot extinde până la o mutație completă pe parcursul a două sau mai multe generații, pot fi, de asemenea, asociate cu POI.

Purtătorii premutării genei FMR1 care au lungimi de repetiție de la 55 la 200 au fost considerați inițial ca fiind neafectați, deoarece nu au problemele grave de neurodezvoltare asociate cu mutația completă. Cu toate acestea, pe lângă POI, purtătorii de premutație, în special bărbații, pot prezenta sindromul tremor-ataxie asociat cu X fragil (FXTAS) sau deficite cognitive și comportamentale ușoare din spectrul celor observate în sindromul X fragil.

Procentul purtătoarelor de premutație care au menopauză înainte de vârsta de 40 de ani variază între 12 și 28%. Numărul de repetări CGG din intervalul de premutație pare să influențeze momentul menopauzei. În plus față de efectul mare al unei premutații asupra funcției ovariene, variantele comune asociate cu vârsta naturală la menopauză, precum și variantele modificatoare rare par să joace un rol în riscul de POI la aceste paciente.

Mecanismul prin care o premutație determină insuficiența ovariană nu este cunoscut. Subiecții cu premutații par să aibă o expresie crescută a ARNm FMR1 și o proteină FMR1 diminuată, dar nu absentă. În comparație, mutațiile complete la subiecții cu dizabilitate intelectuală sunt asociate cu metilarea genei FMR1 și lipsa transcripției și a producției de proteine.

Nu există nicio asociere între POI și mutațiile FMR1 complete. Prin urmare, deoarece purtătorii de premutații au o cantitate normală de proteine, se postulează că nivelurile crescute de ARNm provoacă un efect toxic.

Deși menopauza precoce apare la mai puțin de o treime dintre pacientele cu premutații, restul prezintă modificări hormonale de îmbătrânire ovariană timpurie, în timp ce prezintă încă cicluri menstruale regulate. Femeile purtătoare de premutație și care au copii sau rude afectate de sindromul X fragil au o menopauză mai timpurie în comparație cu femeile din lotul control, iar vârsta menopauzei depinde de lungimea repetiției premutației. Acest lucru a fost ilustrat, de asemenea, într-un studiu efectuat pe 11 femei afectate cu vârste cuprinse între 24 și 41 de ani și pe 22 de femei de control de vârstă corespunzătoare, care au fost supuse zilnic unor probe de sânge pentru determinarea nivelului de gonadotropină, steroizi sexuali și inhibină, cu următoarele rezultate:

• Durata fazei foliculare a fost semnificativ mai scurtă la purtătoare în comparație cu cele din lotul control (12,9 față de 14,5 zile).
• Concentrațiile de estradiol seric nu au fost diferite între grupuri, dar concentrațiile medii ale hormonului de stimulare a foliculului (FSH) în faza foliculară au fost mai mari la purtătoarele premutației (21,9 față de 11,2 unități internaționale/L).
• Concentrațiile de inhibină B în faza foliculară și concentrațiile de inhibină A și progesteron în faza luteală au fost mai mici la purtătoarele premutației comparativ cu cele ale martorilor, modificări în concordanță cu îmbătrânirea ovarelor.

O problemă separată este frecvența premutărilor X fragile la femeile cu POI sporadică sau familială, care a fost abordată în mai multe studii. Prevalența premutărilor FMR1 variază de la 2 la 5 la sută la femeile cu POI sporadică și de la 12 la 14 la sută la femeile cu POI cu cel puțin un membru al familiei care a avut, de asemenea, menopauză înainte de vârsta de 40 de ani. Frecvența premutărilor X-fragil la femeile normale este estimată la aproximativ 1 la 259.

Astfel, Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG) recomandă în prezent ca femeile cu POI sau cu un nivel ridicat de FSH înainte de vârsta de 40 de ani, fără o cauză cunoscută, să fie supuse unui screening pentru depistarea premutărilor FMR1.

Deși femeile cu POI au o infertilitate relativă, multe dintre ele încă încearcă în mod activ să conceapă atunci când se pune diagnosticul de POI. Descoperirea faptului că poate fi purtătoare a unei alele de întârziere a dezvoltării (deoarece premutațiile sunt instabile) poate ajuta aceste femei să își rezolve decizia de a rămâne însărcinate cu propriile ovocite. În plus, identificarea statutului de purtător este posibil să determine depistarea surorilor și verișoarelor care sunt încă fertile, iar descoperirea statutului de purtător al virusului X fragil poate exclude o soră ca potențială donatoare de ovocite.

Defecte cromozomiale somatice

Galactozemia – Galactozemia este o boala cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin perturbarea metabolismului galactozei cu aparitia unor complicatii ce pot pune viata nou-nascutului in pericol. Deficienta GALT duce la acumulare de galactozo-1-fosfat si galactoza in tesuturi, in special ficat, creier sau rinichi. Se crede ca afectarea hepatica (ciroza) si retardul mental induse de galactozemia depind de  cantitatea de galactozo-1-fosfat depusa in aceste tesuturi. Galactoza este convertita la galactitol in celule si produce efecte osmotice, cum ar fi edematierea fibrelor cristalinului ce poate conduce la cataracta si a neuronilor, care poate determina pseudotumor cerebri. Cataracta se dezvolta secundar acumularii de galactitol la nivelul cristalinului. POI este frecventă la femeile cu galactozemie. Deoarece hipogonadismul nu poate fi eliminat prin control metabolic precoce, se crede că este cauzat de efectele toxice ale metaboliților galactozei, mai degrabă decât de anomalii în compoziția carbohidraților din gonadotropine care reduc bioactivitatea acestora. Chiar și defectele subtile în metabolismul galactozei pot avea un impact asupra funcției ovariene. Într-un studiu efectuat pe 104 femei normale aflate la postmenopauză, 15 dintre acestea au prezentat o activitate scăzută a galactozei-1-fosfat uridil transferazei și o alelă anormală a transferazei prin electroforeză în gel; aceste femei au avut o vârstă medie mai mică la menopauză (45 față de 49 de ani).

În schimb, într-un al doilea raport privind 58 de femei aflate în pre și postmenopauză care erau heterozigote pentru mutația clasică a galactosemiei, nu au existat diferențe în ceea ce privește markerii serici ai îmbătrânirii ovariene (FSH, inhibina B, hormonul anti-müllerian) sau numărul de foliculi antrali la ecografie la cele 42 de purtătoare aflate în premenopauză în comparație cu o cohortă de femei fertile dovedite. În plus, vârsta medie la menopauză la purtătoarele aflate în postmenopauză a fost de 49,7 ani, care nu diferă de cea observată în populația generală.

Genele asociate cu disgenesia gonadică 46,XX – Au fost descoperite o serie de gene noi cu ajutorul secvențierii întregului exom la familiile consangvinizate. Aceste mutații, care par a fi rare, cauzează amenoree primară asociată cu POI (disgenesie gonadică XX). Majoritatea mutațiilor identificate în aceste familii consangvine în absența altor trăsături sindromice au fost găsite în gene importante pentru meioză, recombinare omoloagă și deteriorarea și repararea ADN-ului. În mod interesant, unele dintre genele implicate se suprapun cu regiuni ale genomului cu variante comune care sunt asociate cu vârsta menopauzei în populația generală. Acestea includ:

• STAG3 – O deleție homozigotă, recesivă a perechilor de baze în STAG3, o subunitate specifică meiozei a inelului de coeziune, care este responsabilă pentru sinapsarea corectă a cromatidelor surori. Ovocitele la șoarecii cu deleții STAG3 sunt oprite în stadiul de profază I, neputând să finalizeze meioza, ceea ce duce la pierderea ovocitelor.
• SYCE1, MCM8, MCM9, SPIDR, MARF1 și PSMC3IP. Aceste gene joacă, de asemenea, un rol în recombinare în timpul meiozei I prin rupturi și repararea ADN-ului.
• BRCA2 – Mutații de trunchiere a proteinei compuse, heterozigote în BRCA2, care au ca rezultat niveluri reduse de proteine, au fost identificate la surori cu disgenesie gonadică XX, microcefalie și leucemie cu debut precoce la una dintre surori. Mutația are ca rezultat o deteriorare a reparării daunelor ADN dublu catenar.
• ESR2 – O mutație de pierdere a funcției heterozigotă missense în gena receptorului beta al estrogenului (ESR2) a fost identificată la o femeie de 16 ani cu disgenesie gonadică XX și osteoporoză. Mutația (într-un domeniu de legare a co-factoriului) a întrerupt semnalizarea estradiolului și a demonstrat un efect dominant negativ, sugerând un rol critic a ESR2 in dezvoltarea ovariana.

Alte gene

• FIGLA – FIGLA este un factor de transcripție specific ovocitelor care s-a demonstrat că poartă variante heterozigote care afectează funcția genei într-un studiu de gene candidate la 100 de femei de etnie chineză Han.
• NOBOX – S-a demonstrat că mutațiile heterozigote în NOBOX, homeodomainul care se leagă de elementul de legare a ADN-ului NOBOX (NBE), cauzează o întrerupere dominantă, negativă a legării ADN-ului și sunt implicate în POI.
• Gene suplimentare au fost identificate în cazuri sporadice sau familiale de POI. O mutație heterozigotă rară fără sens în factorul de import nuclear 1 al factorului de inițiere a traducerii eucariote 4E (eIF4ENIF1) a fost identificată într-o familie cu nouă femei din trei generații consecutive care au dezvoltat menopauza la aproximativ 30 de ani, sugerând o moștenire dominantă. Întreruperea genei afectează traducerea proteinelor și meioza .
• BMP15 – O mutație în proteina pentru morfogeneza osoasă-15 (BMP15), un regulator al ovulației și foliculogenezei în modelele animale și un membru al familiei TGF care include activina și inhibina, a fost identificată inițial la două femei cu POI. În testele funcționale, BMP15 mutant a fost procesat în mod anormal, asociat cu o creștere redusă a celulelor granuloase și a antagonizat efectul stimulator al BMP15 de tip sălbatic asupra proliferării celulelor granuloase. Într-un studiu de urmărire a 166 de pacienți cu POI care au fost supuși unui screening genetic, s-a constatat că șapte (4,2 la sută) aveau una dintre cele trei mutații heterozigote în gena BMP15. Aceste mutații nu au fost găsite în grupurile de control formate din 95 de femei care au avut menopauză naturală după vârsta de 50 de ani și 116 subiecți din populația generală.

Alte defecte sindromice rare – Mai multe tulburări neurologice, oncologice și alte tulburări sindromice se prezintă cu POI, ceea ce indică efectele pleiotropice ale genelor implicate. Acestea includ:

• Mutații în gena FOXL2, care sunt asociate cu sindromul blefarofimoză/ptosis/epicanthus inversus (BPES). BPES de tip I, dar nu și de tip II, este asociat cu POI. În plus, au fost descrise mutații în FOXL2 la pacienții cu POI izolată.
• Ataxia telangiectazia se prezintă clinic cu mers instabil, degenerare motorie progresivă, vase de sânge dilatate (telangiectazii) și insuficiență a celulelor germinale. Sunt responsabile mutațiile în ataxia telangiectaziei mutante (ATM), o proteină kinază care joacă un rol în răspunsul celular la leziuni genomice. Modelele de șoareci sugerează că ATM monitorizează progresia normală a meiozei.

Insuficiența ovariană autoimună

Autoimunitatea a fost postulată pentru prima dată ca fiind o cauză a POI atunci când s-a observat că unele femei cu insuficiență suprarenală prezentau și insuficiență ovariană. Printre aceste femei se numără multe dintre cele cu sindroame de tip I și II de insuficiență autoimună poliglandulară, care sunt asociate cu autoanticorpi la mai multe organe endocrine și la alte organe. De asemenea, a fost raportată o posibilă asociere între miastenia gravis și POI.

Există dovezi histologice puternice că POI, atunci când apare în asociere cu autoimunitatea suprarenală, este o entitate specifică mediată de o infiltrație limfocitară intensă a celulelor tecale. În această afecțiune, foliculii primordiali sunt cruțați, deși există probabil o răspândire a infiltratului inflamator cu timpul. Teoretic, funcția ovariană ar putea fi restabilită dacă ar putea fi elaborat și utilizat un regim imunosupresor sigur și eficient la începutul evoluției.

Într-o analiza, 4% dintre femeile cu 46,XX si POI prezentau ooforită autoimună limfocitară și anticorpi antiadrenali pozitivi. Nu se cunoaște frecvența ooforitei autoimune în rândul femeilor cu insuficiență ovariană fără insuficiență suprarenală coexistentă.

Toxice ovariene

Toxicele ovariene asociate cu POI includ chimioterapia și radioterapia. Infecțiile virale au fost suspectate, dar nu au fost stabilite relatii cauzale clare.

Chimioterapie/radioterapie – Medicamentele chimioterapeutice și radioterapia sunt cele mai frecvente cauze de insuficiență ovariană indusă de toxine.

Virusuri – Viruși precum oreionul au fost asociați cu orhita și insuficiența testiculară la bărbați și, prin urmare, s-a presupus că pot cauza ooforită și insuficiență ovariană la femei. Cu toate acestea, ooforita acută este mult mai dificil de diagnosticat la femei decât este orhita la bărbați, iar majoritatea dovezilor că infecțiile virale pot provoca hipogonadism primar la femei sunt circumstanțiale. Deși ooforita virală a fost indusă experimental la vaci, puține cazuri de infecție virală a ovarelor au fost documentate histologic la femei. Un raport a descris o femeie cu o infecție generalizată cu citomegalovirus (CMV) care a avut dovezi histologice de ooforită CMV la autopsie; cu toate acestea, ea nu a avut nicio dovadă clinică de hipogonadism. În timp ce unele femei cu hipogonadism primar își pot aminti o boală virală anterioară, nu a fost stabilită o relație cauză-efect.

Altele – Alte toxine pot avea efecte mai subtile asupra funcției ovariene. De exemplu, fumătoarele de țigări ajung la menopauză cu aproximativ doi ani mai devreme decât nefumătoarele. Factorii endogeni care se corelează cu vârsta la menopauză includ greutatea și statutul socioeconomic, care o cresc, și paritatea, care o scade.

2. HIPOGONADISM PRIMAR FĂRĂ DEPLEȚIE FOLICULARĂ

Unele tulburări care nu sunt asociate cu depleția foliculară se pot prezenta clinic ca hipogonadism primar. Aceste tulburări sunt tulburări genetice ale producției de precursori de estradiol sau ale funcției aromatazei, care determină scăderea estradiolului și absența feedback-ului negativ normal al hormonului de stimulare a foliculilor (FSH).

Există două mecanisme majore ale hipogonadismului primar fără epuizarea foliculilor: mediatorii endogeni de activare a receptorilor de gonadotropină și defectele enzimelor steroidogene care împiedică producția de estradiol. Secreția de gonadotropine biologic inactive, o cauză a hipogonadismului secundar, se prezintă într-un mod similar cu insuficiența ovariană primară (POI), în sensul că concentrațiile serice de gonadotropine imunoreactive sunt ridicate.

Modulatori intraovariani

Au fost identificate multe substanțe care pot servi ca regulatori paracrini ai capacității de răspuns ovarian. Producția ovariană anormală a oricăruia dintre acești modulatori ar putea cauza hipogonadismul primar, fie direct, fie prin diminuarea răspunsurilor celulare la gonadotropine. Cu toate acestea, numai polimorfismele din subunitatea alfa a inhibinei au fost implicate în insuficiența ovariană .

Defecte ale enzimelor steroidogene

Unele dintre cauzele mai puțin frecvente ale hiperplaziei congenitale suprarenale se datorează unor defecte genetice ale enzimelor implicate în biosinteza androstenedionei și estradiolului, pe lângă biosinteza cortizolului. Aceste defecte determină concentrații scăzute de estrogen și, prin urmare, concentrații serice ridicate de FSH. Deși aceste tulburări nu sunt asociate cu depleția foliculară, pacienții prezintă hipogonadism hipergonadotropic.

Defectele enzimatice raportate includ mutații în:

• Enzima de reglare acută steroidogenică (StAR), enzima care deplasează colesterolul de la membrana mitocondrială externă la cea internă. Pacienții cu hiperplazie lipoidă congenitală cauzată de mutații StAR prezintă de obicei insuficiență suprarenală severă foarte curând după naștere, deși ocazional se prezintă mai târziu în copilărie. La pacienții tratați cu substituție steroidică precoce, există absența dezvoltării pubertare.
• Pacienții cu deficit de CYP17 se prezintă, de obicei, aproximativ la momentul așteptat al pubertății, din cauza hipertensiunii, hipokaliemiei și hipogonadismului. Pacienții de sex feminin (46,XX) au amenoree primară și absența caracteristicilor sexuale secundare.

Mutații ale receptorilor FSH

Defectele specifice ale receptorilor fac ca ovarele unor femei cu POI să nu răspundă la FSH și la hormonul luteinizant (LH). Mutațiile genei pentru receptorul FSH (sau LH) care au ca rezultat producerea de receptori care fie nu se leagă de FSH, fie nu pot transduce semnalul inițiat în mod normal prin legarea hormonului de receptor ar trebui să cauzeze hipogonadism primar. O mutație a genei receptorului FSH care are ca rezultat producerea de receptori care se leagă slab de FSH a fost identificată la unele femei tinere cu POI. Mutația a dus la o singură substituție de aminoacizi în domeniul extracelular al receptorului FSH care împiedică legarea FSH. Astfel, FSH nu stimulează aromatizarea precursorilor la estradiol, iar femeile sunt deficitare în estrogeni. Rămâne de stabilit dacă această mutație afectează numărul și viabilitatea ovocitelor. Efectul său asupra fertilității masculine este variabil.

S-a raportat, de asemenea, o mutație în gena receptorului LH. Acest defect a fost identificat la bărbații care aveau hipogonadism, iar o femeie afectată din familie avea amenoree secundară cu concentrații serice ridicate de LH, dar normale de FSH.

Mutații ale genei subunității Gs alfa

În plus față de defectele receptorilor de gonadotropine, au fost descrise defecte în proteina de reglare a nucleotidelor de guanină a adenilatciclazei (proteina G) care este legată de receptori și prin intermediul căreia receptorii activați stimulează activitatea adenilatciclazei. Așa cum era de așteptat din multitudinea de receptori activați de aceleași proteine G, inclusiv receptorii hormonului paratiroidian, FSH, LH și ai tirotropinei, subiecții afectați pot avea pseudohipoparatiroidism, funcție gonadică anormală și hipotiroidism, printre alte probleme.

Bibliografie:

1. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
2. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
3. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
4. Rossetti R, Ferrari I, Bonomi M, Persani L. Genetics of primary ovarian insufficiency. Clin Genet 2017; 91:183.
5. Eskenazi S, Bachelot A, Hugon-Rodin J, et al. Next Generation Sequencing Should Be Proposed to Every Woman With „Idiopathic” Primary Ovarian Insufficiency. J Endocr Soc 2021; 5:bvab032.
6. Gorsi B, Hernandez E, Moore MB, et al. Causal and Candidate Gene Variants in a Large Cohort of Women With Primary Ovarian Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:685.
7. Heddar A, Ogur C, Da Costa S, et al. Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine. EBioMedicine 2022; 84:104246.
8. Jacobs PA. The incidence and etiology of sex chromosome abnormalities in man. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15:3.
9. Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner’s syndrome: livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum Genet 1983; 64:24.
10. Albright F, Smith PH, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: Report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 1942; 204:625.
11. Singh RP, Carr DH. The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses. Anat Rec 1966; 155:369.
12. Schlessinger D, Herrera L, Crisponi L, et al. Genes and translocations involved in POF. Am J Med Genet 2002; 111:328.
13. Bione S, Sala C, Manzini C, et al. A human homologue of the Drosophila melanogaster diaphanous gene is disrupted in a patient with premature ovarian failure: evidence for conserved function in oogenesis and implications for human sterility. Am J Hum Genet 1998; 62:533.
14. Fryns JP. The female and the fragile X. A study of 144 obligate female carriers. Am J Med Genet 1986; 23:157.
15. Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study–preliminary data. Am J Med Genet 1999; 83:322.
16. de Vries BB, Halley DJ, Oostra BA, Niermeijer MF. The fragile X syndrome. J Med Genet 1998; 35:579.
17. Bodega B, Bione S, Dalprà L, et al. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation. Hum Reprod 2006; 21:952.
18. Bretherick KL, Fluker MR, Robinson WP. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure. Hum Genet 2005; 117:376.
19. Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, et al. Fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation. Am J Hum Genet 2004; 74:1051.
20. Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F, et al. Neuronal intranuclear inclusions in a new cerebellar tremor/ataxia syndrome among fragile X carriers. Brain 2002; 125:1760.
21. Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M, et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome: molecular, clinical, and neuroimaging correlates. Am J Hum Genet 2003; 72:869.
22. Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum Reprod 2005; 20:402.
23. Trevino CE, Rounds JC, Charen K, et al. Identifying susceptibility genes for primary ovarian insufficiency on the high-risk genetic background of a fragile X premutation. Fertil Steril 2021; 116:843.
24. Kenneson A, Zhang F, Hagedorn CH, Warren ST. Reduced FMRP and increased FMR1 transcription is proportionally associated with CGG repeat number in intermediate-length and premutation carriers. Hum Mol Genet 2001; 10:1449.
25. Tassone F, Hagerman RJ, Taylor AK, et al. Clinical involvement and protein expression in individuals with the FMR1 premutation. Am J Med Genet 2000; 91:144.
26. Tassone F, Hagerman RJ, Taylor AK, et al. Elevated levels of FMR1 mRNA in carrier males: a new mechanism of involvement in the fragile-X syndrome. Am J Hum Genet 2000; 66:6.
27. Mailick MR, Hong J, Greenberg J, et al. Curvilinear association of CGG repeats and age at menopause in women with FMR1 premutation expansions. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2014; 165B:705.
28. Welt CK, Smith PC, Taylor AE. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4569.
29. Gersak K, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Fragile X premutation in women with sporadic premature ovarian failure in Slovenia. Hum Reprod 2003; 18:1637.
30. Marozzi A, Vegetti W, Manfredini E, et al. Association between idiopathic premature ovarian failure and fragile X premutation. Hum Reprod 2000; 15:197.
31. Uzielli ML, Guarducci S, Lapi E, et al. Premature ovarian failure (POF) and fragile X premutation females: from POF to to fragile X carrier identification, from fragile X carrier diagnosis to POF association data. Am J Med Genet 1999; 84:300.
32. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000; 97:189.
33. Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, et al. Prevalence of carriers of premutation-size alleles of the FMRI gene–and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995; 57:1006.
34. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol 2006; 107:1483.
35. Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, et al. Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 1981; 214:1145.
36. Kaufman FR, Kogut MD, Donnell GN, et al. Hypergonadotropic hypogonadism in female patients with galactosemia. N Engl J Med 1981; 304:994.
37. Cramer DW, Harlow BL, Barbieri RL, Ng WG. Galactose-1-phosphate uridyl transferase activity associated with age at menopause and reproductive history. Fertil Steril 1989; 51:609.
38. Knauff EA, Richardus R, Eijkemans MJ, et al. Heterozygosity for the classical galactosemia mutation does not affect ovarian reserve and menopausal age. Reprod Sci 2007; 14:780.
39. Caburet S, Arboleda VA, Llano E, et al. Mutant cohesin in premature ovarian failure. N Engl J Med 2014; 370:943.
40. AlAsiri S, Basit S, Wood-Trageser MA, et al. Exome sequencing reveals MCM8 mutation underlies ovarian failure and chromosomal instability. J Clin Invest 2015; 125:258.
41. de Vries L, Behar DM, Smirin-Yosef P, et al. Exome sequencing reveals SYCE1 mutation associated with autosomal recessive primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:E2129.
42. Wood-Trageser MA, Gurbuz F, Yatsenko SA, et al. MCM9 mutations are associated with ovarian failure, short stature, and chromosomal instability. Am J Hum Genet 2014; 95:754.
43. Smirin-Yosef P, Zuckerman-Levin N, Tzur S, et al. A Biallelic Mutation in the Homologous Recombination Repair Gene SPIDR Is Associated With Human Gonadal Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:681.
44. Day FR, Ruth KS, Thompson DJ, et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat Genet 2015; 47:1294.
45. Weinberg-Shukron A, Rachmiel M, Renbaum P, et al. Essential Role of BRCA2 in Ovarian Development and Function. N Engl J Med 2018; 379:1042.
46. Lang-Muritano M, Sproll P, Wyss S, et al. Early-Onset Complete Ovarian Failure and Lack of Puberty in a Woman With Mutated Estrogen Receptor β (ESR2). J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:3748.
47. Zhao H, Chen ZJ, Qin Y, et al. Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 2008; 82:1342.
48. Qin Y, Choi Y, Zhao H, et al. NOBOX homeobox mutation causes premature ovarian failure. Am J Hum Genet 2007; 81:576.
49. Kasippillai T, MacArthur DG, Kirby A, et al. Mutations in eIF4ENIF1 are associated with primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E1534.
50. Pfender S, Kuznetsov V, Pasternak M, et al. Live imaging RNAi screen reveals genes essential for meiosis in mammalian oocytes. Nature 2015; 524:239.
51. Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene. Am J Hum Genet 2004; 75:106.
52. Di Pasquale E, Rossetti R, Marozzi A, et al. Identification of new variants of human BMP15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1976.
53. Crisponi L, Deiana M, Loi A, et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Nat Genet 2001; 27:159.
54. Raile K, Stobbe H, Tröbs RB, et al. A new heterozygous mutation of the FOXL2 gene is associated with a large ovarian cyst and ovarian dysfunction in an adolescent girl with blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Eur J Endocrinol 2005; 153:353.
55. Settas N, Anapliotou M, Kanavakis E, et al. A novel FOXL2 gene mutation and BMP15 variants in a woman with primary ovarian insufficiency and blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome. Menopause 2015; 22:1264.
56. Beysen D, De Paepe A, De Baere E. FOXL2 mutations and genomic rearrangements in BPES. Hum Mutat 2009; 30:158.
57. Barlow C, Liyanage M, Moens PB, et al. Atm deficiency results in severe meiotic disruption as early as leptonema of prophase I. Development 1998; 125:4007.
58. Ellis NA, German J. Molecular genetics of Bloom’s syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5 Spec No:1457.
59. Fogli A, Rodriguez D, Eymard-Pierre E, et al. Ovarian failure related to eukaryotic initiation factor 2B mutations. Am J Hum Genet 2003; 72:1544.
60. Pagnamenta AT, Taanman JW, Wilson CJ, et al. Dominant inheritance of premature ovarian failure associated with mutant mitochondrial DNA polymerase gamma. Hum Reprod 2006; 21:2467.
61. Jenkinson EM, Clayton-Smith J, Mehta S, et al. Perrault syndrome: further evidence for genetic heterogeneity. J Neurol 2012; 259:974.
62. Li Y, Xiao B, Xiao L, et al. Myasthenia gravis accompanied by premature ovarian failure and aggravation by estrogen. Intern Med 2010; 49:611.
63. Ryan MM, Jones HR Jr. Myasthenia gravis and premature ovarian failure. Muscle Nerve 2004; 30:231.
64. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18:107.
65. Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA. Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 1975; 26:655.
66. Smith PC, Nusbaum KE, Kwapien RP, et al. Necrotic oophoritis in heifers vaccinated intravenously with infectious bovine rhinotracheitis virus vaccine during estrus. Am J Vet Res 1990; 51:969.
67. Williams DJ, Connor P, Ironside JW. Pre-menopausal cytomegalovirus oophoritis. Histopathology 1990; 16:405.
68. Subietas A, Deppisch LM, Astarloa J. Cytomegalovirus oophoritis: ovarian cortical necrosis. Hum Pathol 1977; 8:285.
69. Willett W, Stampfer MJ, Bain C, et al. Cigarette smoking, relative weight, and menopause. Am J Epidemiol 1983; 117:651.
70. McKinlay SM, Bifano NL, McKinlay JB. Smoking and age at menopause in women. Ann Intern Med 1985; 103:350.
71. Stanford JL, Hartge P, Brinton LA, et al. Factors influencing the age at natural menopause. J Chronic Dis 1987; 40:995.
72. Shelling AN, Burton KA, Chand AL, et al. Inhibin: a candidate gene for premature ovarian failure. Hum Reprod 2000; 15:2644.
73. Lin D, Sugawara T, Strauss JF 3rd, et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995; 267:1828.
74. Mallin SR. Congenital adrenal hyperplasia secondary to 17-hydroxylase deficiency. Two sisters with amenorrhea, hypokalemia, hypertension, and cystic ovaries. Ann Intern Med 1969; 70:69.
75. Ito Y, Fisher CR, Conte FA, et al. Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual infantilism and polycystic ovaries. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:11673.
76. Lourenço D, Brauner R, Lin L, et al. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:1200.
77. Janse F, de With LM, Duran KJ, et al. Limited contribution of NR5A1 (SF-1) mutations in women with primary ovarian insufficiency (POI). Fertil Steril 2012; 97:141.
78. Voican A, Bachelot A, Bouligand J, et al. NR5A1 (SF-1) mutations are not a major cause of primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E1017.
79. Aittomäki K. The genetics of XX gonadal dysgenesis. Am J Hum Genet 1994; 54:844.
80. Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82:959.
81. Nakamura Y, Maekawa R, Yamagata Y, et al. A novel mutation in exon8 of the follicle-stimulating hormone receptor in a woman with primary amenorrhea. Gynecol Endocrinol 2008; 24:708.
82. Latronico AC, Anasti J, Arnhold IJ, et al. Brief report: testicular and ovarian resistance to luteinizing hormone caused by inactivating mutations of the luteinizing hormone-receptor gene. N Engl J Med 1996; 334:507.
83. Levine MA, Downs RW Jr, Moses AM, et al. Resistance to multiple hormones in patients with pseudohypoparathyroidism. Association with deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein. Am J Med 1983; 74:545.
84. Shapiro MS, Bernheim J, Gutman A, et al. Multiple abnormalities of anterior pituitary hormone secretion in association with pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51:483.
85. Faull CM, Welbury RR, Paul B, Kendall-Taylor P. Pseudohypoparathyroidism: its phenotypic variability and associated disorders in a large family. Q J Med 1991; 78:251.